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上海交大唐克轩教授研究团队破译青蒿“基因密码”,培育高青蒿素含量青蒿新品种落地非洲

疟疾是一类严重威胁人类健康的疾病,据世界卫生组织(WHO)统计,至今全世界约一半人口处于罹患疟疾的风险之中,目前每年仍有约44万人死于疟疾,其中大部分为妇女和儿童,因此,世界卫生大会将每年的4月25日定为世界防治疟疾日(World Malaria Day),旨在推动全球进行疟疾防治。


青蒿(Artemisia annua)又名黄花蒿,是我国传统中草药,现代医学发现这一味传统的中草药能合成用于治疗疟疾的特效成分青蒿素而闻名全球。基于青蒿素的联合治疗法(ACTs)是WHO推荐的最佳治疗方案。因为在青蒿素抗疟作用方面的杰出贡献,在全球范围内挽救了数以百万人的生命,中国中医科学院屠呦呦教授获得了2015年诺贝尔生理或医学奖。目前研究报道发现,青蒿素除了抗疟外,还具有抗癌、治疗肺结核、治疗糖尿病、治疗红斑狼疮、降血脂等多种药效功能,具有开发成多功能药物的广阔前景,潜在市场规模巨大。因此,关于青蒿和青蒿素的研究对人类健康以及与疟疾等众多疾病的斗争具有重要的意义。但是,青蒿中青蒿素的含量仅为其叶片干重的0.1-1.0%,因此提高青蒿中青蒿素含量的研究一直是全球研究的热点。


在全球科学家十几年的共同努力下,青蒿素合成途径基本阐释清楚,但是因缺乏青蒿基因组信息等数据平台的支持,制约了青蒿基础研究和育种研究的深入开展。上海交通大学唐克轩教授研究团队长期从事青蒿素生物合成代谢工程育种等工作,2018年04月25日,该团队在Cell出版社旗下植物科学领域国际知名学术期刊Molecular Plant上在线发表题为“The genome of Artemisia annua provides insight into the evolution of Asteraceae family and artemisinin biosynthesis”的研究论文,并成功培育出高产青蒿素的代谢工程青蒿新品种。作为亮点成果,该研究于北京时间2018年4月25日世界疟疾日在线发表,同时Cell出版社也将在全球媒体平台进行宣传发布。

 

青蒿是属于菊科蒿属的一年生草本植物,菊科包括超过23000个物种,广布全世界,是植物界种类数一数二的大科。随着测序技术的不断发展,到目前有超过110种植物完成了全基因组测序,然而其中完成测序的菊科植物仅仅只有向日葵(2017年6月)、菊花(2017年12月)、青蒿(2018年4月)三种,且都是在近一年内才完成相关测序工作。其原因在于,大部分菊科植物有两个明显的特点妨碍了全基因组测序的进行,第一,菊科植物普遍基因组比较大,向日葵(3.6 Gb)、菊花(3 Gb)、青蒿(1.74 Gb),有些还是多倍体。第二,大部分菊科植物存在自交不亲和的现象,使得其杂合度高且较难获得纯系植株,导致有关菊科植物的研究常常受限于无参考基因组信息。因此,进行青蒿基因组测序对于揭示菊科物种的起源和进化、物种多样性、以及菊科植物药用价值的进一步挖掘开发具有重要意义。


上海交通大学联合西南大学、国家人类基因组南方研究中心等单位发起了青蒿基因组测序研究攻关,历时5年多刻苦钻研与技术攻关,对经该研究团队多年选育的高产青蒿素青蒿品种——沪蒿1号进行了全基因组测序、组装、注释及相关分析,共组装出了约1.74 Gb基因组总长,预测鉴定出了63,226个编码蛋白基因,属于基因数量较多的物种之一。从目前已完成测序的植物基因组基因数统计结果看,绝大多数植物基因组的基因数在2.5万-5万左右,只有少数植物基因组报道其基因数目超过6万。


通过比较研究发现,整个基因组中存在大量的重复序列(高达61.57%),这可能是整个菊科植物基因组普遍较大且较为复杂的原因。同时研究团队还发现,与其他测序的植物相比,青蒿中存在许多菊科特有的基因家族及基因,发现有大量基因家族在进化中发生了扩张,这可能是菊科植物基因数普遍较多的原因。例如,青蒿中萜类合酶基因家族显著的扩张,是目前已测序植物物种中萜类合酶基因最多的物种之一,对于植物萜类化合物这一类重要的植物天然产物研究具有重要的参考价值。

 

青蒿基因组测序的完成,极大地丰富和填补了相对匮乏的菊科类植物的基因组信息,不仅对菊科的物种多样性研究、菊科的遗传进化机制研究和青蒿及蒿属的代谢工程育种等研究工作具有重要意义,而且必将极大推动植物基因组、尤其是药用植物基因组研究的发展,是本草基因组学研究的一项重要突破。


自2015年屠呦呦先生因发现青蒿素而成为中国大陆第一个自然科学领域的诺贝尔奖获得者以来,青蒿素类药物在世界抗疟运动中的作用便受到世人瞩目,但每年如何稳定地获取足够的青蒿素原料,仍是摆在人类抗击疟疾面前的世界难题。基于青蒿全基因组及转录组数据的挖掘,唐克轩教授领衔的科研团队建立了能够高效促进青蒿素合成途径整个代谢流的上、中、下游多基因转化策略,成功培育出了高产青蒿素的代谢工程改良青蒿品种,其青蒿素的含量达到了叶片干重的3.2%左右。同时还发现了多个可能参与青蒿素生物合成的调控基因,为进一步提高青蒿素含量提供了大批候选基因。

 

非洲大陆作为疟疾“重灾区”,对青蒿素的需求量极大,但当地本土种植的青蒿产量不高且青蒿素含量较低,原料与制剂主要依赖进口。为更有效的改善非洲疟疾高发区青蒿素供应不足的情况,该研究团队已经和马达加斯加青蒿素生产公司BIONEXX(非洲范围内最大的、且唯一一家获WHO认证的青蒿素生产公司)达成科研合作协议,已将部分高产青蒿素的代谢工程品种在马达加斯加进行科研试种。


得益于青蒿基因组、转录组测序数据,唐克轩教授领衔的研究团队在青蒿素生物合成转录调控、青蒿腺毛发育、青蒿素合成途径代谢产物转运、以青蒿为底盘生物的植物合成生物学等研究领域开展了多方位多角度的基础研究,有望通过多层次多策略组合方式获得更高含量青蒿品种,未来期望能将青蒿素的含量提高到干叶重的5%左右,将青蒿素的市场价格降至1000元以下;同时,以青蒿为底盘生物开展合成生物学研究,生产高附加值的植物次生代谢产物产品,例如檀香醇、榄香烯等。进一步打造青蒿素这张靓丽的“中国名片”,为全世界抗疟事业提供中国智慧。


据悉,该论文的通讯作者为上海交通大学农业与生物学院唐克轩教授,第一作者为上海交通大学沈乾博士,张利达副研究员和西南大学廖志华教授。相关工作得到了国家高技术研究发展863计划(2011AA100605),国家转基因生物新品种培育重大专项(2016ZX08002-001),上海交通大学农工交叉(AF1500028)等项目资助。

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