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陈纪军团队在作用于褪黑素受体的具有抗抑郁作用新型小分子的发现方面取得重要进展

  抑郁症是一种常见的精神疾病,全球有超过3亿人患有抑郁症,而且遍布各个年龄层。根据WHO报告,预计到2020年,抑郁症将成为继心脑血管疾病之后导致人类死亡和致残的第二大类疾病。目前临床使用的抗抑郁药物主要有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。其中TCA和MAOI类药物由于副作用大正逐渐退出市场。因此研究和开发新结构类型和作用靶点的抗抑郁药物具有重要意义。前期,中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究团队利用本研究组建立的抗精神疾病细胞和整体动物研究平台,对赤芍、柴胡、酸枣仁、合欢花、远志等传统中药进行了研究,发现了系列活性化合物。近期,该研究团队在发现作用于褪黑素受体的具有抗抑郁作用的新型小分子方面取得重要进展。 

  褪黑素主要是由松果体产生的一种吲哚类激素,其分泌异常,或对应受体的表达和活性改变,会引发一系列精神疾病如抑郁症和睡眠障碍等。利用褪黑素受体(MT1和MT2)的体外筛选模型,从传统中药厚朴中发现厚朴酚对MT1和MT2受体均具有一定的激动作用。为了发现高活性的化合物,对厚朴酚进行结构修饰与优化,合成系列衍生物(图1)。通过体外活性测定,表明厚朴酚葡萄糖苷(7c)活性最强,较厚朴酚对MT1和MT2受体的激动作用增强2.5-7.5倍,EC50分别为0.40和0.38 mM。体内药效评价结果表明化合物7c能够显著缩短小鼠强迫游泳和悬尾实验中的小鼠不动时间,具有潜在抗抑郁作用(图2)。脑内神经递质检测结果显示化合物7c可以显著升高脑内不同区域的去甲肾上腺素水平和多巴胺受体的活性(图3),而二者与抑郁症密切相关。这些研究结果提示化合物7c可以通过影响小鼠脑内神经递质水平发挥潜在抗抑郁的作用。随后对化合物7c进行了体内代谢产物研究和初步的安全性评价,从其血浆,尿液和粪便中共检测到25个代谢产物(图4),急性毒性实验表明该化合物的LD50 >2 g/kg,提示具有较好的安全性。综上,化合物7c具有开发成新型抗抑郁药物的潜在应用前景。 

  该研究结果杨通华为第一作者,陈纪军为通讯作者以 “Synthesis and Biological Evaluation ofMagnolol Derivatives as Melatonergic Receptor Agonists with Potential Use in Depression”为标题在学科领域顶尖刊物 European Journal of Medicinal Chemistry上发表(2018,156,pp 381-393)。申请了2项中国专利“厚朴酚-4-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用(CN108143741)”和“厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用(申请号:201810749655.7)”。本研究得到了特色研究所项目基金的支持。 

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图1 厚朴酚衍生物的合成和化合物7c的活性测定

 

图2 化合物7c的体内药效评价 

图3 化合物7c对脑内神经递质的影响

图4 化合物7c的体内代谢产物分析

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